A. Definisi
Sistem Komplemen
Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat
kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal
komplemen beredar di sirkulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap
saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang
lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif.Aktivasi sistem komplemen
menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik
aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem
komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga
dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut
seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks
antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi
kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit.
B. Komplemen
ü Unsur pokok
sistem komplemen diwujudkan oleh sekumpulan komponen protein yang terdapat di
dalam serum. Protein-protein ini dapat dibagi menjadi protein fungsional yang
menggambarkan elemen dari berbagai jalur, dan protein pengatur yang menunjukkan
fungsi pengendalian.
ü Komplemen
sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel
fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat
di sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh
sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya
aktivasi.
ü Sebagian
dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2,
C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit
tersebut, bukan menurut cara kerjanya
ü Komponen C3
mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur
klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan
dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam
pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum
dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga
penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada
sistem komplemen.
Gambar 5.1
Gambar 5.2
C. Aktivasi
Komplemen
Sistem
komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur klasik dan jalur
alternatif. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi
secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan
enzim untuk reaksi berikutnya. Caranya ialah dengan dilepaskannya sebagian atau
mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak
aktif menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif
mampu mengakibatkan banyak molekul komplemen berikutnya. Cara kerja
semacam ini disebut the one hit theory.
Secara garis
besar aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif
terdiri atas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifikasi),
dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta penghancuran
membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan
membran) (lihat Gambar 5-1) .
Aktivasi
jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi,
sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b
dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu
dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya
dinding sel antigen (lihat Gambar 5-2).
Gambar 5.3
Aktivasi Sistem Komplemen
Komplemen yg teraktivasi akan:
1.
Berikatan dg basofil & sel
mast & menginduksi penglepasan histamin ® reaksi
inflamasi
2.
Berperan sbg faktor kemotaksis
yang meningkatkan fagositosis
3.
Berikatan dg permukaan bakteri
& bekerja sbg opsonin (opsonisasi) ® fagositosis
4.
Menempel pd membran &
membentuk struktur berbentuk tabung yg melubangi membran sel & menyebabkan
lisis sel.
1.
Aktivasi Komplemen Jalur Klasik
Seperti
telah dibutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut
pula jalur intrinsik, dibagi menjadi 3 tahap.
a.
Regulasi
jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama
terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan
C3 konvertase.
b.
Aktivitas C1 inhibitor. Aktivitas
proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam
peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks
antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.
c.
Penghambatan C3
konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat
oleh beberapa regulator.
§
C4 binding protein (C4bp)
dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga
mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini
bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP)
juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b.
§
Decay accelerating faktor (DAF) dapat
berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b.
2.
Aktivasi Komplemen Jalur
Alternatif
Aktivasi jalur
alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga reaksi
pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1 ,C4 dan C2) dan juga tidak
memerlukan antibodi IgG dan IgM.
Pada keadaan
normal ikatan tioester pada C3 diaktifkan terus menerus dalam jumlah yang
sedikit baik melalui reaksi dengan H2O2 ataupun dengan sisa enzim proteolitik
yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi frclgmen
C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg++ dan faktor B
membentuk C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif
(C3 konvertase) (Lihat Gambar 5-2). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan
terus dalam jumlah kecil sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya.
Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh faktor H dan faktor I menjadi iC3b, dan
selanjutnya dengan pengaruh tripsin zat yang sudah tidak aktif ini dapat
dilarutkan dalam plasma (lihat Gambar 5-3 ) .
Tetapi bila
pada suatu saat ada bahan atau zat yang dapat mengikat dan melindurlgi C3b dan
menstabilkan C3bBb sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk
dari pemecahan C3 menjadi banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen
selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat berupa mikroorganisme, polisakarida
(endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi komplemen melalui cara ini
dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat mengaktivasi
jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen
melalui jalur alternatif.
Jalur
alternatif mulai dapat diaktifkan bila molekul C3b menempel pada sel sasaran.
Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka aktivasi jalur
alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk
selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan
C3a dan C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein
lain, properdin dapat ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh karena itu
seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur properdin. Juga oleh proses aktivasi
ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh faktor H dan faktor I.
Tahap akhir
jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah lingkaran aktivasi C3.
C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada permukaan membran
sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada permukaan
membran sel dan selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah
menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur
altematif (kompleks serangan membran).
D. Fungsi Biologik
Protein Komplemen
Fungsi
sistem komplemen pada pertahanan tubuh dapat dibagi dalam dua golongan besar,
1) lisis sel sasaran oleh kompleks serangan membran, dan 2) sifat biologik
aktif fragmen yang terbentuk selama aktivasi.
1.
Sitolisis Pada
aktivasi sitolisis ini (kompleks serangan membran) yang berfungsi adalah C5-C9.
Mekanisme ini sangat penting bagi pertahanan tubuh melawan mikrooorganisme.
Proses lisis ini dapat melalui jalur alternatif maupun jalur klasik.
2.
Sifat biologik aktif
Opsonisasi dan peningkatan fungsi
fagositosis
Fagositosis
yang diperkuat oleh proses opsonisasi C3b dan iC3b mungkin merupakan mekanisme
pertahanan utama terhadap infeksi bakteri dan jamur secara sistemik Fagositosis
ini juga lebih meningkat bilamana bakteri disamping berikatan dengan komplemen
juga berikatan dengan antibodi IgG atau IgM. Melekatnya antibodi dan fragmen
komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada sel fagosit tidak hanya
menyebabkan opsonisasi, tetapi juga memacu untuk terjadinya fagositosis.
Anafilaksis
dan kemotaksis
C3a, C4a dan C5a disebut anafilatoksin oleh karena
dapat memacu sel mast dan sel basofil untuk melepaskan mediator kimia yang
dapat meningkatkan permeabilitas dan kontraksi otot polos vaskular. Reseptor
C3a dan C4a terdapat pada permukaan sel mast, sel basofil, otot polos dan
limfosit. Reseptor C5a terdapat pada permukaan sel mast, basofil, netrofil,
monosit, makrofag, dan sel endotelium.
Melekatnya anafilatoksin pada reseptor yang terdapat
pada otot polos menyebabkan kontraksi otot polos tersebut. Untuk mekanisme ini
C5a adalah yang paling poten dan C4a adalah yang paling lemah.
C5a juga mempunyai sifat yang tidak dimiliki oleh C3a
dan C4a; oleh karena C5a juga mempunyai reseptor yang spesifik pada permukaan
sel-sel fagosit maka C5a dapat menarik sel-sel fagosit tersebut bergerak ke
tempat mikroorganisme, benda asing atau jaringan yang rusak; proses ini disebut
kemotaksis. Juga setelah melekat C5a dapat merangsang metabolisme oksidatif
dari sel fagosit tersebut sehingga dapat meningkatkan daya untuk memusnahkan
mikroorganisme atau benda asing tersebut
Proses
peradangan
Kombinasi dari semua fungsi yang tersebut diatas
mengakibatkan terkumpulnya sel-sel dan serum protein yang diperlukan untuk
terjadinya proses dalam rangka memusnahkan mikroorganisme atau benda asing
tersebut; proses ini disebut peradangan.
Pelarutan
dan eliminasi kompleks imun
Kompleks imun dalam jumlah kecil selalu terbentuk
dalam sirkulasi, dan dapat meningkat secara dramatis bilamana terdapat
peningkatan antigen. Kompleks imun ini bilamana berlebihan dapat membahayakan
oleh karena dapat mengendap pada dinding pembuluh darah, mengaktivasi komplemen
dan menimbulkan kerusakan jaringan. Pembentukan kompleks imun bilamana
berlebihan, tidak hanya membutuhkan Fab dari imunoglobulin tetapi juga
interaksi dengan Fc. Oleh karena itu pengikatan komplemen pada Fc
immunoglobulin suatu kompleks imun dapat membuat ikatan antigen-antibodi yang
sudah terbentuk menjadi lemah.
Untuk menetralkan terbentuknya kompleks imun yang
berlebihan ini, sistem komplemen dapat meningkatkan fungsi fagosit. Fungsi ini
terutama oleh reseptor yang terdapat pada permukaan eritrosit. Kompleks imun
yang beredar mengaktifkan komplemen dan mengaktifkan fragmen C3b yang menempel
pada antigen. Kompleks tersebut akan berikatan dengan reseptor pada permukaan
eritrosit. Pada waktu sirkulasi eritrosit melewati hati dan limpa, maka sel
fagosit dalam limpa dan hati (sel Kupffer) dapat membersihkan kompleks imun
yang terdapat pada permukaan sel eritrosit tersebut.
E. Regulasi
Aktivasi
komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu 1) komponen komplemen
yang sudah diaktifkan biasanya ada dalam bentuk yang tidak stabil sehingga bila
tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak, 2) adanya beberapa
inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan faktor H,
3) pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen
komplemen yang melekat.
v Regulasi
jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase,
yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.
1. Aktivitas C1 inhibitor Aktivitas
proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam
peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks
antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.
2. Penghambatan C3
konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat
oleh beberapa regulator.
§
C4 binding protein (C4bp)
dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga
mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini
bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP)
juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b
§
Decay accelerating faktor (DAF) dapat
berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b.
v Regulasi jalur
alternatif
Jalur
altematif juga di regulasi pada berbagai fase oleh beberapa protein dalam
sirkulasi maupun yang terdapat pada permukaan membran.
Faktor H
berkompetisi dengan faktor B dan Bb untuk berikatan dengan C3b. Juga CR1 dan
DAF dapat berikatan dengan C3b sehingga berkompetisi dengan faktor B. Dengan
adanya hambatan ini maka pembentukan C3 konvertase juga dapat dihambat. Faktor
I, menghambat pembentukan C3bBb; dalam fungsinya ini faktor I dibantu oleh
kofaktor H, CR1 dan MCP. Faktor I memecah C3b dan yang tertinggal melekat pada
permukaan sel adalah inaktif C3b (iC3b), yang tidak dapat membentuk C3
konvertase, selanjutnya iC3b dipecah menjadi C3dg dan terakhir menjadi C3d.
F.
Penyakit Dalam Sistem Komplemen
Penyakit
pada manusia yang berkaitan dengan sistem komplemen dapat terjadi oleh karena
dua keadaan. Pertama adalah adanya defisiensi dari salah satu protein komplemen
atau protein regulator. Kedua, suatu sistem komplemen yang normal diaktifkan
oleh stimulus yang tidak normal seperti mikroorganisme yang persisten atau
suatu reaksi autoimun.
·
Defisiensi protein regulator
Pada
beberapa keadaan dapat terjadi defisiensi protein regulator, baik yang larut
maupun yang berikatan pada membran sel. Edema angioneurotik herediter (HANE)
adalah suatu keadaan yang disebabkan oleh defisiensi C l INH. Manifestasi
klinis kelainan ini adalah edema pada muka, ekstremitas, mukosa laring, dan
saluran cerna yang akan menghilang setelah 24 sampai 72 jam. Pada serangan
berat disamping gangguan saluran cerna juga dapat terjadi obstruksi saluran
nafas. Mediator yang berperan dalam kelainan ini adalah C3a, C4a, dan C5a yang
bersifat sebagai anafiltoksin.
Di samping
itu oleh karena fungsi C l INH juga merupakan regulator kalikrein dan faktor
XII, maka kemungkinan aktivasi faktor ini juga memegang peran. Defisiensi
regulator jalur alternatif yang larut (faktor H dan I) sangat jarang terjadi.
Akibat defisiensi ini C3 akan diaktifkan terus menerus. Pasien dengan antibodi
ini sering menderita glomerulonefritis yang mungkin disebabkan oleh kurang
adekwatnya pembersihan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendap pada membran
glomerulus ginjal.
·
Defisiensi genetik
Defisiensi
genetik fragmen jalur klasik dan alternatif meliputi C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3,
properdin, dan faktor D. Defisiensi fragmen awal dari jalur klasik biasanya
berhubungan dengan penyakit autoimun seperti glomerulonefritis dan lupus
eritematosus sistemik (LES). Yang terbanyak dijumpai pada manusia adalah
defisiensi C2. Lebih dari seperdua dari pasien dengan defisiensi C2 dan C4
menderita LES. Pasien dengan defisiensi C2 dan C4 tidak menunjukkan kenaikan
frekuensi terkena infeksi. Defisiensi C3 biasanya berhubungan dengan sering
terjadinya infeksi bakteri piogen yang fatal.
Hal ini
mungkin menunjukkan pentingnya peran C3 pada opsonisasi, peningkatan
fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme. Kenyataan ini menunjukkan bahwa
kemungkinan fungsi utama dari jalur klasik adalah untuk eliminasi kompleks imun
dan jalur altematif untuk eliminasi bakteri.
·
Defisiensi
komplemen
Defisiensi
dalam sistem komplemen dapat terjadi pada jalur klasik, altematif, kompleks
serangan membran, atau pada protein regulator. Defisiensi ini dapat terjadi
sejak lahir, atau didapat setelah lahir oleh karena terdapatnya mutasi gen.
·
Defisiensi fragmen kompleks serangan
membran
Defisiensi
fragmen kompleks serangan membran yang mencakup C5, C6, C7, C8 dan C9
menyebabkan tidak terdapatnya kemampuan untuk melisis organisme asing. Tetapi
kenyataan yang menarik pada pasien dengan defisiensi kompleks serangan membran,
hanya mendapat infeksi sistemik yang berat dengan bakteri neiseria intraselular
termasuk N. meningitidis dali N. gonorrhoeae. Tetapi
oleh karena jumlah sampel pasiennya hanya sedikit, belum dapat disimpulkan
bahwa kompleks serangan membran terutarna penting untuk pertahanan terhadap
organisme tersebut.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar