IMUNOSTIMULAN

1.      PENGERTIAN

Imunomodulator adalah obat yang dapat mengembalikan dan memperbaiki sistem imun yang fungsinya terganggu atau untuk menekan yang fungsinya berlebihan.Obat golongan imunomodulator bekerja menurut 3 cara, yaitu melalui:Imunorestorasi, Imunostimulasi, Imunosupresi. Imunorestorasi dan imunostimulasi disebut imunopotensiasi atau up regulation, sedangkan imunosupresi disebut down regulation.

Imunostimulasi yang disebut juga imunopotensiasi adalah cara memperbaiki fungsi sistem imun dengan menggunakan bahan yang merangsang sistem tersebut.

Imunostimulan ditunjukan untuk perbaikan fungsi imun pada kondisi-kondisi imunosupresi. Kelompok obat ini dapat memperngaruhi respon imun seluler maupun humoral. Kelemahan obat ini adalah efeknya menyeluruh dan tidak bersifat spesifik untuk jenis sel atau antibodi tertentu. Selain itu efek umumnya lemah. Indikasi imunostimulan antara lain AIDS, infeksi kronik, dan keganasan terutama yang melibatkan sistem lifatik. (Widianto B Matildha. 1987)

Imunostimulan adalah senyawa tertentu yang dapat meningkatkan mekanisme pertahanan tubuh baik secara spesifik maupun non spesifik, dan terjadi induksi non spesifik baik mekanisme pertahanan seluler maupun humoral. Pertahanan non spesifik terhadap antigen ini disebut paramunitas, dan zat berhubungan dengan penginduksi disebut paraimunitas. Induktor semacam ini biasanya tidak atau sedikit sekali kerja antigennya, akan tetapi sebagian besar bekerja sebagai mitogen yaitu meningkatkan proliferasi sel yang berperan pada imunitas. Sel tujuan adalah makrofag, granulosit, limfosit T dan B, karena induktor paramunitas ini bekerja menstimulasi mekanisme pertahanan seluler. Mitogen ini dapat bekerja langsung maupun tak langsung (misalnya melalui sistem komplemen atau limfosit, melalui produksi interferon atau enzim lisosomal) untuk meningkatkan fagositosis mikro dan makro. Mekanisme pertahanan spesifik maupun non spesifik umumnya saling berpengaruh. Dalam hal ini pengaruh pada beberapa sistem pertahanan mungkin terjadi, hingga mempersulit penggunaan imunomodulator, dalam praktek.

 Biological Response Modifier (BRM) adalah bahan-bahan yang dapat merubah respons imun, biasanya meningkatkan. Bahan yang disebut imunostimulator itu dapat dibagi sebagai berikut:

a.         Biologik

1)      Hormon timus

Sel epitel timus memproduksi beberapa jenis homon yang berfungsi dalam pematangan sel T dan modulasi fungsi sel T yang sudah matang. Ada 4 jenis hormon timus, yaitu timosin alfa, timolin, timopoietin dan faktor humoral timus. Semuanya berfungsi untuk memperbaiki gangguan fungsi imun (imunostimulasi non-spesifik) pada usia lanjut, kanker, autoimunitas dan pada defek sistem imun(imunostimulasi non-spesifik) pada usia lanjut, kanker, autoimunitas dan pada defek sistem imun (imunosupresi) akibat pengobatan. Pemberian bahan-bahan tersebut jelas menunjukkan peningkatan jumlah, fungsi dan reseptor sel T dan beberapa aspek imunitas seluler. Efek sampingnya berupa reaksi alergi lokal atau sistemik.

2)      Limfokin

Disebut juga interleukin atau sitokin yang diproduksi oleh limfosit yang diaktifkan. Contohnya ialah Macrophage Activating Factor (MAF), Macrophage Growth Factor (MGF), T-cell Growth Factor atau Interleukin-2 (IL-2), Colony Stimulating Factor (CSF) dan interferon gama (IFN-.). Gangguan sintetis IL-2 ditemukan pada kanker, penderita AIDS, usia lanjut dan autoimunitas.

3)      Interferon

Ada tiga jenis interferon yaitu alfa, beta dan gama. INF-a dibentuk oleh leukosit, INF-ß dibentuk oleh sel fibroblas yang bukan limfosit dan IFN-. dibentuk oleh sel T yang diaktifkan. Semua interferon dapat menghambat replikasi virus DNA dan RNA, sel normal dan sel ganas serta memodulasi sistem imun. Interferon dalam dosis tinggi menghambat penggandaan sel B dan sel T sehingga menurunkan respons imun selular dan humoral, dan dalam dosis rendah mengatur produksi antibodi serta merangsang sistem imun yaitu meningkatkan aktivitas membunuh sel NK, makrofag dan sel T. Dalam klinik, IFN digunakan pada berbagai kanker seperti melanoma, karsinoma sel ginjal, leukimia mielositik kronik, hairy cell leukimia, dan kapossi’s sarkoma.Efek sampingnya adalah demam, malaise, mialgia, mual, muntah, mencret, leukopenia, trombositopenia, dan aritmia.

4)      Antibodi monoclonal

Diperoleh dari fusi dua sel yaitu sel yang dapat membentuk antibodi dan sel yang dapat hidup terus menerus dalam biakan sehingga antibodi tersebut dapat dihasilkan dalam jumlah yang besar. Antibodi tersebut dapat mengikat komplemen, membunuh sel tumor manusia dan tikus in vivo.

5)      Transfer factor / ekstrak leukosit

Ekstrak leukosit seperti Dialysed Leucocyte Extract dan Transfer Factor (TF) telah digunakan dalam imunoterapi. Imunostimulasi yang diperlihatkan oleh TF yang spesifik asal leukosit terlihat pada penyakit seperti candidiasis mukokutan kronik, koksidiomikosis, lepra lepromatosa, tuberkulosis, dan vaksinia gangrenosa.

6)      Nukleotida 

Nukleotida terdapat pada air susu ibu. Akhir-akhir ini banyak susu formula yang diberi suplementasi nukleotida. Pada penelitian uji banding kasus yang dilakukan pada bayi, satu kelompok diberikan susu ibu atau susu formula yang disuplementasi nukleotida, dibandingkan dengan kelompok yang diberikan susu formula tanpa nukleotida, ternyata terdapat peningkatan aktifitas sel NK pada bayi-bayi yang diberi susu ibu dan formula dengan nukleotida dibandingkan bayi-bayi yang diberi susu formula tanpa nukleotida. Peneliti yang sama mendapatkan peningkatan produksi IL-2 oleh sel monosit pada kelompok yang diberi susu formula dengan nukleotida. Nukleotida juga mengaktifkan sel T dan sel B.

7)      Lymphokin-Activated Killer (LAK) cells

Adalah sel T sitotoksik singeneik yang ditimbulkan in vitro dengan menambahkan sitokin seperti IL-2 ke sel-sel seseorang yag kemudian diinfuskan kembali. Prosedur ini merupakan imunoterapi terhadap keganasan.

8)      Bahan asal bakteri

·         BCG (Bacillus Calmette Guerin), memperbaiki produksi limfokin dan mengaktifkan sel NK dan telah dicoba pada penanggulangan keganasan (imuno-stimulan non-spesifik).

·         Corynebacterium parvum (C. parvum), digunakan sebagai imunostimulasi non-spesifik pada keganasan.

·         Klebsiella dan Brucella, diduga memiliki efek yang sama dengan BCG.

·         Bordetella pertusis, memproduksi Lymphocytosis Promoting Factor (LPF) yang merupakan mitogen untuk sel T dan imunostimulan.

·         Endotoksin, dapat merangsang proliferasi sel B dan sel T serta mengaktifkan makrofag.

9)      Bahan asal jamur

Berbagai bahan telah dihasilkan dari jamur seperti lentinan, krestin dan schizophyllan. Bahan-bahan tersebut merupakan polisakarida dalam bentuk beta-glukan yang dapat meningkatkan fungsi makrofag dan telah banyak digunakan dalam pengobatan kanker sebagai imunostimulan non-spesifik.5 Penelitian terbaru menemukan jamur Maitake (Grifola frondosa) yang mengandung beta-glukan yang lebih poten sebagai imunostimulan pada pasien dengan HIV-AIDS, keganasan, hipertensi dan kerusakan hati (liver ailments).

b.         Sintetik

1)      Levamisol

Merupakan derivat tetramizol, Dalam klinik lazim dipakai sebagai obat cacing, dan sebagai imunostimulan levamisol berkhasiat untuk meningkatkan penggandaan sel T, menghambat sitotoksisitas sel T, mengembalikan anergi pada beberapa kanker (bersifat stimulasi nonspesifik), meningkatkan efek antigen, mitogen, limfokin dan faktor kemotaktik terhadap limfosit, granulosit dan makrofag. Selain untuk penyakit hodgkin, penggunaan klinisnya untuk mengobati artritis reumatoid, penyakit virus, lupus eritematosus sistemik, sindrom nefrotik. Diberikan dengan dosis 2,5 mg/kgBB per oral selama 2 minggu, kemudian dosis pemeliharaan beberapa hari per minggu. Efek samping yang harus diperhatikan adalah mual, muntah, urtikaria, dan agranulositosis. Obat i9ni diabsorpsi dnegan cepat dengan kadar puncak 1-2 jam. Obat ini didistribusikan luas ke berbagai jaringan dan dimetabolisme di hati. Tersedia dalam bentuk tablet 25,40,50 mg.

2)      Isoprinosin

Disebut juga isosiplex (ISO), adalah bahan sintetis yang mempunyai sifat antivirus dan meningkatkan proliferasi dan toksisitas sel T. Sebagai imunostimulator isoprinosin berkhasiat meningkatkan penggandaan sel T, meningkatkan toksisitas sel T, membantu produksi IL-2(LIMFOKIN) yang berperan dalam diferensiasi limfosit dan makrofag, serta meningkatkan fungsi sel NK. Diberikan dengan dosis 50 mg/kgBB. Perlu pemantauan kadar asam urat darah karena pemberian isoprinosin dapat meningkatkan kadar asam urat. Berbagai derivat sintetiknya sedang dalam penyelidikan untuk AIDS dan berbagai neoplasma. Obat ini dilaporkan mengurangi risiko infeksi terhadap HIV pada tahap lanjut.

3)      Muramil Dipeptida (MDP)

Merupakan komponen aktif terkecil dari dinding sel mycobacterium. Sebagai imunostimulan berkhasiat meningkatkan sekresi enzim dan monokin, serta bersama minyak dan antigen dapat meningkatkan respons selular maupun humoral. Dalam klinik telah banyak digunakan untuk pencegahan tumor dan infeksi sebagai ajuvan vaksin.

4)      Vaksin BCG

BCG dan komponen aktifnya merupakan produk bakteri yang emmeiliki efek imunostimulan.  Penggunaan BCG dalam imunopotensiasi bermula dari pengamatan bahwa penderita tuberkulosis kelihatan lebih kebal terhadap infeksi oleh jasad renik lain. Dalam imunomodulasi BCG digunakan untuk mengaktifkan sel T, memperbaiki produksi limfokin, dan mengaktifkan sel NK. Walaupun sudah dicoba untuk berbagai neoplasma, efek yang cukup nyata terlihat pada kanker kandung kemih dengan pemberian intravesika. Efek samping meliputi reaksi hipersensitivitas, syok, menggigil, lesu, dan penyakit kompleks imun.

5)      Bahan-bahan lain

Berbagai bahan yang telah digunakan secara eksperimental di klinik adalah:

·           Azimexon dan ciamexon: diberikan secara oral dan dapat meningkatkan respons imun seluler.

·           Bestatin: diberikan secara oral dan dapat meningkatkan respons imun seluler dan humoral.

·           Tuftsin: diberikan secara parenteral dan dapat meningkatkan fungsi makrofag, sel NK dan granulosit.

·           Maleic anhydride, divynil ether copolymer: diberikan secara parenteral dan dapat meningkatkan fungsi makrofag dan sel NK.

·           phenil-pyrimidol: diberikan secara oral dan dapat meningkatkan fungsi makrofag dan sel NK

Dalam praktik seharí-hari, pemilihan imunostimulan untuk mencapai hasil yang diinginkan hendaknya memenuhi syarat sebagai berikut:

1.    Dapat memodifikasi mekanisme imun pejamu yang berbeda dengan antibiotika atau kemoterapi lain yang hanya berefek pada mikroorganisme penyebab penyakit.

2.    Mempunyai efek farmakologi dan klinik yang diharapkan dengan efek samping yang minimal.

3.    Bebas dari efek yang berbahaya seperti timbulnya autoimun serta limfoma seperti yang pernah dilaporkan akibat beberapa zat kemoterapi serta C parvum.

4.    Bebas dari efek sensitisasi disebabkan zat yang digunakan bersifat alergenik seperti BCG, C parvum atau levamisol yang mungkin dapat memberikan reaksi yang tidak diinginkan atau menginduksi terjadinya penyakit kompleks imun.

5.    Bebas dari efek inhibisi sistem imun pada pemberian jangka lama atau berulang.

6.    Harus ada data yang lengkap mengenai imunofarmakologi zat tersebut, sehingga dapat digunakan dengan indikasi tepat sesuai dengan keadaan klinis dan kondisi pasien.

Untuk meneliti efektivitas imunostimulan ini, sebaiknya zat yang digunakan tidak mengandung endotoksin karena endotoksin sendiri bersifat sebagai imunostimulan.

2.      MEKANISME

Imunostimulator secara tidak langsung berkhasiat mereaktivasi system imun yang rendah dengan meningkatkan respon imun tak spesifik antara lain perbanyakan limfo T4, NK-cell dan magrofag distimulasi olehnya, juga pelepasan interferon dan interleukin. Sebagai efek akhir dari reaksi kompleks itu, zat asing dapat dikenali dan dimusnahkan. Pada sel –sel tumor ekspresi antigen transplantasi diperkuat olehnya sehingga lebih dikenali oleh TNF dan sel – sel sytotoksis. Zat imunostimulator yang kini digunakan adalah vaksin BCG, limfokin (interveron , interleukin) dan levamisol.

3.      TUMBUHAN YANG MENGANDUNG IMUNOSTIMULAN

a.       Jinten Hitam (Nigella Sativa)

Jinten hitam merupakan tanaman yang berpotensi sebagai imunostimulan karena mampu meningkatkan sistem kekebalan tubuh dalam menghadapi patogen. Jinten hitam mengandung beberapa bahan aktif diantaranya, Thymowuinone (TQ), Dithymoquinone (DTQ), Thymohidriquinone  (THQ),  dan Thmol (THY).

Tumar (2006) melaporkan bahwa ekstrak jinten hitam (Nigella sativa) dapat menghambat atau bahkan dapat membunuh bakteri Aeromonas hydrophila. Dan dapat merangsang dan memperkuat sistem kekebalan tubuh manusia melalui peningkatan jumlah, mutu, dan aktivitas sel-sel kekebalan tubuh manusia.

El-Kadi dan Kandil (1986) melaporkan bahwa ekstrak jinten hitam berpengaruh menguatkan fungsi kekebalan, dimana kadar sel-sel T pembantu meningkat dibandingkan sel-sel T penekan dengan perbandingan rata-rata 72% serta terjadi peningkatan aktivitas sel-sel pembunuh alami rata-rata 75%. Aktivitas immunostimulator ekstrak jinten hitam meliputi peningkatan jumlah sel darah putih (leukosit) terutama neutrofil, limfosit dan monosit serta ketahanan terhadap infeksi bakteri Aeromonas hydrophilia.

b.      Jamur Maitake

jamur ini sudah digunakan sejak ratusan tahun lalu sebagai makanan kelas satu dan diyakini memiliki khasiat dalam meningkatkan daya tahan tubuh. Telah berhasil dibuktikan bahwa ekstrak Maitake dapat merangsang sistem imun tubuh dan mengaktifkan sel serta protein tertentu yang menyerang kanker, termasuk makrofag, sel Natural Killer (NK), interleukin-1 (IL-1) dan interleukin-2 (IL-2).Maitake dapat berfungsi sebagai antitumor, ajuvan, aktivasi komplemen dan peningkatan permeabilitas vaskular dan lain-lain.

Ekstrak beta-glukan dari Maitake berupa fraksi D dan MD dinyatakan memperlihatkan efek sebagai imunostimulator lewat aktivasi sistem imun non spesifik dengan cara menginduksi apoptosis, bersifat sitotoksik dan kemosensitisator, yang berpotensi besar dalam pencegahan dan terapi keganasan

Aktivasi respons imun non spesifik melalui aktivasi makrofag yang menghasilkan sitokin dan TNF. TNF merupakan sitokin kunci dalam jaringan sitokin dalam proses apoptosis langsung pada berbagai tumor. Aktivasi respons imun seluler Fraksi D menurunkan aktivasi sel B dan mengaktivasi sel T helper, sehingga terjadi peningkatan respons imun seluler. Selain itu, fraksi D juga menginduksi produksi interferon (IFN)-., interleukin (IL)-12 p70 dan IL-18 oleh sel ginjal dan sel kelenjar getah bening, tetapi menekan IL-4. Maitake membuat dominasi Th-1 pada pasien kanker dengan dominasi Th-2 pada sistem imunnya

Indikasi dan efektivitas penggunaan Maitake

a.         Obat antikanker

ü  Melindungi sel sehat menjadi sel kanker

ü  Mencegah mestatasis

ü  Memperlambat dan menghambat pertumbuhan tumor

ü  Sebagai kombinasi dengan kemoterapi untuk mengurangi efek samping seperti rambut rontok,

b.      Imunostimulator pada pasien dengan HIV-AIDS

c.       Kegunaan lain

ü  Menurunkan dosis antibakteri

ü  Antidiabetik

ü  Penurun tekanan darah

ü  Penyakit hati

c.       Echinacea

Echinacea merupakan sekelompok bunga liar yang berasal dari Amerika Utara

Mekanisme Echinacea sebagai imunostimulator

Echinacea mempengaruhi sistim imun terutama sistim imun non spesifik. Pemberian Echinacea meningkatkan respon imun fase awal dan mempercepat terjadinya respon imun adaptif.

Bahan aktif yang sebenarnya memiliki efek imunomodulasi pada echinacea belum diketahui karena komponen kimia yang terkandung dalam echinacea begitu banyak dengan komposisi yang berbeda-beda ditiap bagian tanaman dan tiap spesies. Diperkirakan asam kafeat, alkylamides, polisakarida dan glikoprotein berperan sebagai bahan aktif yang dapat mempengaruhi sistim imun nonspesifik dengan cara meningkatkan produksi IL-1, IL-6, IL-10 dan TNFa sehingga terjadi aktivasi sistim imun.

Burger A. Roger dkk. melakukan percobaan secara in vitro menggunakan fresh pressed juice dan dried juice Echinacea dengan konsentrasi 10µg/ml-0,012 µg/ml yang dicampur dengan makrofag darah tepi manusia yang telah diisolasi dan dibandingkan kontrol (endotoksin yang distimulasi dan tidak distimulasi). Dilakukan penghitungan produksi sitokin rata-rata. Dari \hasilnya didapatkan bahwa kultur makrofag yang telah dicampur dengan Echinacea bermakna meningkatkan produksi IL-1, IL-6, IL-10 dan TNF-a (P<0,05), pada semua konsentrasi yang digunakan. Bagaimana mekanisme aktivasi sistim imun melalui jalur sitokin ini oleh Echinacea belum diketahui. Disamping itu Echinacea juga diketahui dapat mengaktivasi Natural Killer (NK) sel dan antibody-dependendent cellular cytotoxicity oleh sel mononuklear.

Indikasi:

1.      Antijamur

2.      Bronchitis

3.      Antikanker

4.      Pencegahan Infeksi Saluran Nafas Atas

Kontraindikasi

Echinacea dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit kronik progresif yang diperantarai sistim imun seperti tuberkulosis, reumatoid artritis, penyakit kolagen vaskuler dan multipel sklerosis. Secara teori hal ini disebabkan karena kemampuan stimulasi sistim imun dari Echinacea dapat mengeksaserbasi komponen inflamasi yang diperantarai sistim imun pada penyakit ini.Masih terdapat perbedaan pendapat tentang kontraindikasi pada pasien dengan AIDS. Beberapa peneliti mengemukakan HIV memicu respon imun yang menyebabkan munculnya gejala AIDS karena permukaan sel dari HIV menyamai reseptor CD4 yang ditemukan di sel normal, alasan lain kemungkinan karena polimer arabinogalaktan Echinacea dapat menginduksi tumor necrosis factor oleh makrofag.

d.      Phyllanthus Niruri

Phyllanthus, di Indonesia dikenal sebagai “meniran”, adalah tumbuhan liar dengan tinggi 30-40 cm yang tumbuh di daerah tropis

Mekanisme Phyllanthus sebagai imunostimulator

Sebuah penelitian eksperimental laboratorik pada mencit oleh Maat 46 (1996) menunjukan bahwa Phyllanthus mempunyai efek terhadap respon imun nonspesifik maupun spesifik. Efeknya terhadap respon imun nonspesifik yaitu meningkatkan fagositosis dan kemotaksis makrofag, kemotaksis neutrofil, sitotoksisitas sel NK dan aktifitas hemolisis komplemen, sedangkan terhadap respon imun spesifik, pemberian ekstrak Phyllanthus niruri meningkatkan proliferasi sel limfosit T, meningkatkan sekresi TNFa dan IL-4 serta menurunkan aktifitas sekresi IL-2 dan IL-10. Dari uji klinis ekstrak P. niruri pada manusia dinyatakan bahwa ekstrak Phyllanthus meningkatkan kadar IFNg, kadar CD4 dan rasio CD4/CD8.

Indikasi dan Efektivitas Ekstrak Phyllanthus niruri

1.      Anti virus hepatitis

2.      ISPA pada anak

3.      Antituberkulosis